Cagrilintide peptido sintetiko bat da, amilinaren ekintza imitatzen duena, odoleko glukosa-maila eta gosea erregulatzen dituen pankreaak jariatzen duen hormona.38 aminoazidoz osatuta dago eta lotura disulfuro bat dauka.Cagrilintida amilinaren errezeptoreekin (AMYR) eta kaltzitoninarekin (CTR) lotzen da, hau da, hainbat ehunetan adierazitako G proteinarekin akoplatutako errezeptoreekin, hala nola garunean, pankreaan eta hezurrean.Hartzaile hauek aktibatuz, cagrilintidak elikagaien ingesta murriztu dezake, odoleko glukosa maila jaitsi eta energia-gastua handitu dezake.Cagrilintide obesitatearen tratamendu potentzial gisa ikertu da, gorputzeko gantz gehiegizko eta diabetesa, gaixotasun kardiobaskularrak eta minbizia izateko arriskua areagotzen duen nahaste metaboliko bat.Cagrilintidak emaitza itxaropentsuak erakutsi ditu animalien ikerketetan eta entsegu klinikoetan, pisu galera nabarmena eta kontrol gluzemikoa hobetu duela 2 motako diabetesa duten edo ez duten paziente obesoetan.
1. Irudia. AMY3R-ri loturiko cagrilintidearen (23) homologia eredua.(A) 23-ren N-terminalaren zatia (urdina) a-helize anfipatiko batek osatzen du, AMY3R-ren TM domeinuan sakon lurperatuta, eta C-terminalak, berriz, zelulaz kanpoko zatia lotzen duen konformazio hedatu bat hartuko duela aurreikusten da. hartzailea.(29,30) 23-ren N-muturrari atxikitako gantz-azidoa, prolina-hondarrak (fibrilazioa minimizatzen dutenak) eta C-terminako amida (errezeptorea lotzeko ezinbestekoa) makilen irudikapenetan nabarmentzen dira.AMY3R RAMP3-ri loturiko CTR (grisa) (grisa) eratzen da (3. proteina aldatzailearen jarduera-hartzailea; laranja).Egitura-eredua txantiloi-egitura hauek erabiliz sortu da: CGRPren egitura konplexu bat (kaltzitonina-errezeptorearen antzeko hartzailea; pdb kodea 6E3Y) eta 23 bizkarrezurraren apo kristal egitura bat (pdb kodea 7BG0).(B) Handiagotu 23. N-terminaleko disulfuro-lotura nabarmenduz, 14. eta 17. hondakinen arteko gatz-zubi bat, "leucine kremailera-motiboa" eta 4. eta 11. hondakinen arteko barne-hidrogeno-lotura (Kruse T, Hansen-etik egokitua). JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C, Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long -Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021ko abuztuak 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintidearen aplikazio biologikoetako batzuk hauek dira:
Cagrilintidek hipotalamoko neuronen jarduera modulatu dezake, gosea eta energia oreka kontrolatzen dituen garuneko eskualdean (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)).Cagrilintidek gosea estimulatzen duten neurona orexigenen jaurtiketa eragotzi dezake eta gosea kentzen duten neurona anorexigenikoak aktibatzen ditu.Esate baterako, cagrilintidak Y neuropeptidoaren (NPY) eta agouti-ri lotutako peptidoaren (AgRP) adierazpena murriztu dezake, bi peptido orexigeniko indartsuak, eta proopiomelanocortin (POMC) eta kokaina eta anfetamina erregulatutako transkripzioaren (CART) adierazpena areagotu dezake. peptido anorexigenoak, hipotalamoaren nukleo arkutuan (Roth et al., 2018, Physiol Behav).Cagrilintidek leptinaren efektu asegarria ere hobetu dezake, gorputzaren energia-egoera adierazten duen hormona batek.Leptina ehun adiposoaren bidez jariatzen da eta neurona hipotalamikoetako leptina-errezeptoreekin lotzen da, neurona orexigenikoak inhibituz eta neurona anorexigenoak aktibatzen ditu.Cagrilintidak leptina-hartzaileen sentikortasuna areagotu dezake eta leptinak eragindako seinale-transduktorearen eta 3. transkripzioaren aktibatzailearen (STAT3) aktibazioa indartu dezake, leptinak geneen adierazpenean dituen ondorioak bideratzen dituen transkripzio-faktore bat (Lutz et al., 2015, Front Endocrinol (Lausanne)) .Efektu hauek elikagaien ingesta murriztu eta energia-gastua handitu dezakete, pisua galtzea eraginez.
2. Irudia. Arratoiek elikagaien ingesta Cagrilintide 23 larruazalpeko administrazioaren ondoren (Kruse T, Hansen JL, Dahl K, Schäffer L, Sensfuss U, Poulsen C, Schlein M, Hansen AMK, Jeppesen CB, Dornonville de la Cour C-tik egokitua). Clausen TR, Johansson E, Fulle S, Skyggebjerg RB, Raun K. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021 abuztuak 12;64(15):11183-11194.)
Cagrilintidak intsulina eta glukagonaren jariapena erregula dezake, odoleko glukosa maila kontrolatzen duten bi hormona.Cagrilintidak pankreako alfa zeluletatik glukagonaren jariapena galarazi dezake, eta horrek gibelean gehiegizko glukosa ekoiztea eragozten du.Glucagona hormona bat da, glukogenoaren matxura eta glukosaren sintesia gibelean estimulatzen dituena, odoleko glukosa maila igotzen duena.Cagrilintidak glukagonaren jariapena kendu dezake alfa zeluletan amilinaren hartzaileei eta kaltzitonina-hartzaileei lotuz, adenosina monofosfato ziklikoaren (cAMP) maila eta kaltzio-fluxua murrizten duten G proteina inhibitzaileei lotuz.Cagrilintidek pankreako beta zeluletatik intsulinaren jariapena ere indartu dezake, eta horrek muskuluek eta gantz-ehunek glukosa hartzea areagotzen du.Intsulina gibelean eta muskuluetan glukosaren biltegiratzea eta glukosa gantz-azido bihurtzea sustatzen duen hormona da, odoleko glukosa-maila jaisten duena.Cagrilintidak intsulinaren jariapena hobetu dezake beta zeluletako amilinaren hartzaileekin eta kaltzitoninaren hartzaileekin lotuz, zeinak cAMP maila eta kaltzio-fluxua areagotzen duten G proteina estimulatzaileekin lotuz.Efektu hauek odoleko glukosa maila jaitsi eta intsulinarekiko sentikortasuna hobetu dezakete, eta horrek 2 motako diabetesa prebenitu edo tratatu dezake (Kruse et al., 2021, J Med Chem; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.).
Cagrilintidak osteoblastoen eta osteoklastoen funtzioan ere eragina izan dezake, hezurren eraketan eta birxurgapenean parte hartzen duten bi zelula mota.Osteoblastoak hezur-matrize berria sortzeaz arduratzen dira, osteoklastoak, berriz, hezur-matrize zaharra apurtzeaz.Osteoblastoen eta osteoklastoen arteko orekak hezur-masa eta indarra zehazten ditu.Cagrilintidak osteoblastoen bereizketa eta jarduera susper ditzake, eta horrek hezurren eraketa areagotzen du.Cagrilintida osteoblastoetako amilinaren hartzaileekin eta kaltzitoninarekin lotu daiteke, zeinak osteoblastoen ugalketa, biziraupena eta matrizearen sintesia sustatzen duten zelula barneko seinaleztapen bideak aktibatzen dituztenak (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintidek osteokalcinaren adierazpena ere areagotu dezake, osteoblastoen heltze eta funtzioaren markatzailea (Cornish et al., 1996, Biochem Biophys Res Commun.).Cagrilintidak ere osteoklastoen bereizketa eta jarduera inhibitu dezake, eta horrek hezurren birxurgapena murrizten du.Cagrilintida osteoklastoen aitzindarietako amilinaren hartzaileekin eta kaltzitoninarekin lotu daiteke, eta horiek osteoklasto helduetan fusioa eragozten dute (Cornish et al., 2015).Cagrilintidek tartrato-erresistentzia fosfatasa azidoaren (TRAP) adierazpena ere murri dezake, osteoklastoen jardueraren eta hezurren birxurgapenaren markatzailea (Cornish et al., 2015, Bonekey Rep.).Efektu hauek hezur-dentsitate minerala hobetu dezakete eta osteoporosia prebenitu edo tratatu dezakete, hezur-masa baxua eta haustura-arriskua areagotzen dituen baldintza bat (Kruse et al., 2021; Dehestani et al., 2021, J Obes Metab Syndr.)
